Il est élu membre de l’Académie des beaux-arts, au fauteuil no 3 de la section Peinture, succédant à François-André Vincent, en 1816.
Le 26 mai 1821, Mlle Mayer, dépressive, se tue, la douleur de Prud’hon est profonde. Il termine le tableau qu’elle a laissé inachevé, Une famille malheureuse, et l’expose au Salon de 1822. Il meurt l’année suivante et il est inhumé à Paris au cimetière du Père-Lachaise.
C’est en 1804 que Nicolas Frochot, préfet de la Seine, passa commande au peintre Prud’hon d’un tableau destiné à la salle du tribunal criminel – l’équivalent de notre actuelle cour d’assises, au Palais de Justice de Paris. L’artiste conçut deux projets mettant en scène les quatre mêmes figures : Thémis, la Justice, Némésis, la Vengeance divine, le Crime, la Victime. C’est la seconde version, d’une rare éloquence dramatique, qui fut retenue. De par sa destination, cette allégorie devait frapper les esprits, donner « à l’âme une commotion » écrivait Prud’hon qui définissait ainsi son projet : « La Justice divine poursuit constamment le Crime ; il ne lui échappe jamais. Couvert des voiles de la nuit, dans un lieu écarté et sauvage, le Crime cupide égorge une Victime, s’empare de son or et regarde encore si un reste de vie ne servirait pas à déceler son forfait. L’insensé ! Il ne voit pas que Némesis, cette agente terrible de la Justice, comme un vautour fondant sur sa proie, le poursuit, va l’atteindre et le livrer à son inflexible compagne… »